Uvod
Matematične epidemiološke modele delimo na fenomenološke, oddelčne in agentne (Chowell et al. 2016; Keeling and Rohani 2007; Vynnycky and White 2010). Fenomenološki modeli so statistični, temeljijo predvsem na epidemioloških podatkih, ki jih pogosto z regresijsko analizo prilagajamo eksponentni rasti in so kvečjemu primerni za modeliranje zgodnje faze epidemije (Chowell et al. 2016). Drugi dve skupini modelov pa izkoriščata tudi razumevanje epidemiološke dinamike. V oddelčnih modelih je populacija razdeljena v različne skupine oziroma oddelke. Na primer, v modelih tipa SIR so ti razredi trije in jih sestavljajo skupine, ki so: skupina dovzetnih za okužbo (ang. Susceptible), skupina kužnih (ang. Infectious) in skupina ozdravljenih (ang. Recovered), (Keeling and Rohani 2007). Za razliko od oddelčnih modelov, ki pogosto predvidevajo homogeno širjenje epidemije po neki populaciji, pa z agentnimi modeli modeliramo posameznika oz. manjše skupine posameznikov v epidemiji in njihove interakcije med njimi (Kang, Liu, and Fu 2017; Enright and Kao 2018).
Za modeliranje epidemije v Sloveniji smo razvili oddelčni epidemiološki model, ki bo predstavljen v nadaljevanju.
Model
Osnovni epidemiološki model
Za razvoj osnovnega epidemiološkega modela smo uporabili oddelčni model tipa SEIR (Keeling and Rohani 2007), ki smo ga razširili s številnimi oddelki in povezavami. Prikazan je na sliki 1. Model je zelo podoben modelu, predstavljenem v (Matrajt et al. 2020).
Slika 1: Osnovni oddelčni epidemiološki model tipa SEIR za modeliranje epidemije v Sloveniji.
Model omogoča obravnavo različnih potekov bolezni COVID-19 po principu SEIR, kar pomeni, da predpostavljamo naslednji proces prebolevanja bolezni: dovzetni za bolezen (\(S\)) se okuži in preide v stanje inkubacije (\(E\)), po določen času postane kužen (preide v stanje \(I\)) in začne prebolevati bolezen na različne načine. Lahko jo preboleva zmerno (je v stanju \(Z\)), kar pomeni, da ne potrebuje bolnišnične obravnave in potem ozdravi (preide v stanje \(R\)). V modelu je to pot \(S\rightarrow E\rightarrow I\rightarrow Z\rightarrow R\). Če potrebuje bolnišnično zdravljenje, preide v stanje \(H\). Tu bodisi ostane do končne ozdravitve (preide v stanje \(R\)), v modelu je to pot \(S\rightarrow E\rightarrow I\rightarrow H\rightarrow R\), ali pa potrebuje zdravljenje v intenzivni terapiji (preide v stanje \(C\)). Na intenzivni terapiji bodisi ozdravi (preide v stanje \(R\)), to je pot \(S\rightarrow E\rightarrow I\rightarrow H\rightarrow C\rightarrow R\), ali pa umre (preide v stanje \(D\)), to je pot \(S\rightarrow E\rightarrow I\rightarrow H\rightarrow C\rightarrow D\). Model vključuje tudi prebolevanja bolezni izven bolnišnice (stanje \(A\)), a le za tiste primere, ki se zaključijo s smrtjo (stanje D). V modelu je to pot \(S\rightarrow E\rightarrow I\rightarrow A\rightarrow D\). Ta je bila zlasti pomembna v Sloveniji v drugem valu, ko smo imeli nekaj smrti v domovih starejših občanov, pri katerih zdravljenja v bolnišnicah ni bilo. V naslednjih valovih epidemije je bil takšen potek bolezni zelo malo verjeten. Z modelom lahko obravnavamo tudi asimptomatske poteke bolezni, torej takšne, kjer bolezen ni bila zaznana in se končajo z ozdravitvijo. V tem primeru vodimo asimptomatske poteke bolezni v modelu po poti \(S\rightarrow E\rightarrow I\rightarrow Z\rightarrow R\).
Modelu smo dodali še en sklop oddelkov, ki obravnava cepljeni del populacije. Kot je razvidno iz slike 1, gre za identičen del modela, kot za necepljene, le ključni parametri modela se razlikujejo in sicer so postavljeni tako, da se upošteva manjše verjetnosti okužbe cepljenih, težjega poteka bolezni ter smrti. Tu je potrebno dodati, da se skupina dovzetnih (\(S\)) razdeli na dve podskupini (\(Sn\)) in (\(Sv\)). Skupina \(Sn\) predstavlja dovzetne, ki niso bili cepljeni. Skupina \(Sv\) pa dovzetne, ki so cepljeni. Delitev skupine dovzetnih na \(Sn\) in \(Sv\) definira parameter \(u\), ki predstavlja delež cepljenih v določenem trenutku.
V tabeli 1 so prikazani vsi parametri modela.
| Parameter | Pomen | Osnovna vrednost |
|---|---|---|
| \(u(t)\) | delež cepljenja populacije | Izračunan iz dnevnih podatkov o cepljenju po starostnih skupinah. Upoštevan je delež polno cepljenih. |
| \(\lambda(t)\) | stopnja kuženja | Izračunana iz reprodukcijskega števila in matrik mešanja (glej razširjeni model). |
| \(1/a\) | povprečni čas inkubacije | 5 dni |
| \(1/\gamma\) | povprečni čas kužnosti | 3 dni |
| \(1/\gamma_Z\) | povprečni čas trajanja blažjega poteka bolezni | 12 dni |
| \(1/\gamma_H\) | povprečni čas trajanja bolezni v bolnišnici | 12 dni |
| \(1/\gamma_A\) | povprečni čas trajanja bolezni do smrti, ki niso bili hospitalizirani | 14 dni |
| \(1/\gamma_C\) | povprečni čas trajanja belezni na intenzivni terapiji | 14 dni |
| \(1/\gamma_{CD}\) | povprečni čas trajanja bolezni v bolnišnici do smrti | 14 dni |
| \(p_Z(t)=1-p_H(t)-p_A(t)\) | delež zdravljenih brez bolnišnice (vključuje tudi asimptomatske) | izračunan iz deležev \(p_H(t)\) in \(p_A(t)\) |
| \(p_H(t)\) | delež bolnišničnega zdravljenja | dnevno ocenjeni deleži med krivuljo aktivno okuženih primerov in krivuljo bolnišničnih obravnav |
| \(p_C(t)\) | delež zdravljenih na intenzivni negi od vseh sprejetih v bolnišnico | dnevno ocenjeni deleži med krivuljo bolnišničnih obravnav in obravnav na intenzivnih oddelkih |
| \(p_A(t)\) | delež umrlih brez bolnišničnega zdravljenja (2. val) | dnevno ocenjeni deleži, sedaj postavljeni na 0.0, v drugem valu > 0.0 |
| \(p_E(t)\) | delež ozdravljenih po intenzivni terapiji | dnevno ocenjeni deleži med krivuljo aktivno okuženih, bolnišničnih obravnav in smrti |
| \(1/wf_R\) | povprečni čas za možnost novo okužbe po preboleli bolezni | 730 (50% vračanje med dovzetne po 1 letu) |
| \(\lambda_V(t) = \frac{1}{f_{IV}}\cdot\lambda(t)\) | stopnja kužnja cepljenih določena kot stopnja kuženja necepljenih zmanjšana za faktor \(f_{IV}\) | \(f_{IV} = 5\) |
| \(p_{ZV}(t)=1-p_{HV}(t)-p_{AV}(t)\) | delež zdravljenih cepljenih brez bolnišnice (tudi asimptomatski) | izračunan iz deležev \(p_{HV}(t)\) in \(p_{AV}(t)\) |
| \(p_{HV}(t) = \frac{1}{f_{HV}}\cdot p_H(t)\) | delež bolnišničnega zdravljenja cepljenih, izračunan kot delež bolnišničnega zdravljenja necepljenih zmanjšan za faktor \(f_{HV}\) | \(f_{HV} = 10\) |
| \(p_{AV}(t) = \frac{1}{f_{DV}}\cdot p_A(t)\) | delež umrlih cepljenih brez bolnišničnega zdravljenja, izračunan kot delež umrlih necepljenih brez bolnišničnega zdravljenja zmanjšan za faktor \(f_{DV}\) | 0.0 |
| \(1-p_{EV} = \frac{1}{f_{DV}}\cdot (1-p_E(t))\) | delež umrlih cepljenih po intenzivni terapiji, izračunan kot delež umrlih necepljenih na intenzivni terapiji zmanjšan za faktor \(f_{DV}\) | \(f_{DV} = 10\) |
| \(1/wf_V\) | povprečni čas za možnost okužbe po cepljenju | 730 (50% učinkovitost cepiva čez 1 leto) |
S parametri modela umerimo model na trenutno stanje epidemije v populaciji. Nekatere parametre modela dnevno ocenjujemo glede na krivulje dnevno potrjeno pozitivnih, bolnišničnih obravnav, obravnav na intenzivni terapiji in dnevnega števila smrti, druge parametre ocenjujemo glede na zaznane spremembe v populaciji, ostali pa so fiksno določeni. Parametre, ki jih dnevno ocenjujemo, so stopnja kuženja \(\lambda(t)\) in delež precepljenosti \(u(t)\). Stopnjo kuženja \(\lambda(t)\) ocenjujemo glede na ocenjeno efektivno reprodukcijsko število in matriko mešanja med podskupinami razširjenjega modela in je opisana v nadaljevanju. Deleže precepljenosti \(u(t)\) ocenjujemo na podlagi podatkov o trenutnem cepljenju v različnih starostnih skupinah populacije. Dodatno dnevno ocenjujemo tudi parametre deležev \(p_H(t)\), \(p_C(t)\), \(p_A(t)\) in \(p_E(t)\). Te pridobimo z dnevnim spremljanjem razmerij med naslednjimi krivuljami: za \(p_H(t)\) med krivuljo aktivno okuženih primerov in krivuljo bolnišničnih obravnav, za \(p_C(t)\) med krivuljo bolnišničnih obravnav in obravnav na intenzivnih oddelkih in za \(p_E(t)\) med krivuljo aktivno okuženih, bolnišničnih obravnav in smrti. Delež smrti izven bolnišničnih obravnav \(p_A(t)\) je bil uporabljen v drugem valu v Sloveniji, pri ostali dinamiki pa je postavljen na vrednost < 0.001.
V primeru vseh parametrov, ki jih dnevno ocenjujemo, lahko ocenjujemo parametre za nazaj, v projekcijah za naprej pa predvidevamo trenutno ocenjene vrednosti parametrov.
Vsi ostali parametri so določeni arbitrarno oziroma iz literature. Tu je potrebno omeniti, da parametri, ki so določeni arbitrarno, lahko v celoti ne ustrezajo dejanski situaciji, vendar to bistveno ne vpliva na natančnost prileganja modela k trenutnim krivuljam, saj to lahko nadomestimo s parametri, ki jih dnevno določamo.
Opozoriti velja še na dva parametra \(1/wf_R\) in \(1/wf_V\), ki popisujeta vračanje imunih med dovzetne (ang. waning factor). Vrednost \(1/wf_R\) predstavlja čas, v katerem prebolevnik postane dovzeten za ponovno okužbo, \(1/wf_V\) pa predstavlja čas, v katerem postane cepljeni dovzeten za okužbo. Oba časa sta postavljena na daljše časovno obdobje, npr. na eno leto. Oba parametra sta v model vključena tako, da če je npr. čas vračanja med dovzetne postavljen na eno leto, to pomeni, da se v enem letu vsi posamezniki, ki so bili cepljeni ali preboleli bolezen, vrnejo med dovzetne, vendar to poteka linearno proporcionalno, kar pomeni, da se po pol leta med dovzetne vrne polovica posameznikov. Tako vključujemo v model pojemanje učinkovitosti cepiva oziroma prebolelosti na daljše časovno obdobje.
Razširjeni epidemiološki model
Osnovni epidemiološki model, ki je bil predstavljen v prejšnjem poglavju, ne zadošča za ustrezno modeliranje trenutne situacije COVID-19 v Sloveniji, ko imamo prisotne različno kužne različice virusa SARS-Cov2, ko imamo različno precepljeno populacijo po starostnih skupinah in ko imamo različna mešanja populacije po in med starostnimi skupinami ter heterogeno širjenje virusa po različnih okoljih in krajih. Zato je potrebno model ustrezno nadgraditi, da ga približamo dejanskemu širjenju epidemije.
Zato model nadgradimo tako, da osnovni epidemiološki model iz slike 1 kloniramo 5-krat, kar omogoča modeliranje 5-ih različnih skupin populacije. S tem dobimo razširjeni model, ki je prikazan na sliki 2.
Slika 2: Shema modela, sestavljenega iz serije osnovnih oddelčnih epidemiološki modelov s povezavami med osnovnimi modeli, ki omogočajo modeliranje mešanja različnih skupin med seboj. Stopnje kužnosti so določene z matriko uteži, ki se časovno spreminja.
Razširjeni model omogoča modeliranje enakih potekov bolezni v vsakem podmodelu, vendar so parametri podmodelov lahko različni, kar pomeni, da omogoča modeliranje različnih skupin populacije. Odločili smo se za uporabo petih podmodelov za modeliranje petih različnih starostnih skupin: 0-24, 25-44, 45-64, 65-74 in nad 75 let. Bistvena lastnost modela je, da omogoča mešanje med skupinami, kar definiramo z matriko uteži stopenj kužnosti \(W(t)\), ki se v našem primeru lahko časovno spreminja. Z matriko uteži stopenj kužnosti \(W(t)\) in osnovnim efektivnim reprodukcijskim številom \(R(t)\), ki ga ocenjujemo iz krivulje dnevno potrjenih primerov po postopku (Wikipedia 2021), ocenjujemo stopnjo kužnosti \(\lambda_i(t)\) za posamezno starostno skupino \(i\) po naslednjem postopku. Iz \(R(t)\) ocenimo \(\beta(t) = R(t)\cdot\gamma(t)\). Stopnjo kužnosti za posamezno starostno skupino \(i\) izračunamo kot:
\[ \lambda_i(t) = \beta(t)\cdot \left[\sum_{j=1}^{5} w_{ij}(t)\cdot I_j(t) + \sum_{j=1}^{5} w_{ij}(t)\cdot Iv_j(t) \right], \]
pri čemer \(I_j(t)\) je dnevno okuženo število necepljenih ljudi v starostni skupini \(j\) in \(Iv_j(t)\) dnevno okuženo število cepljenih ljudi v starostni skupini \(j\), uteži \(w_ij(t)\) pa so uteži stopenj kužnosti starostne skupine \(i\) s starostno skupino \(j\). Stopnje kužnosti \(\lambda v_i(t)\) so za cepljene zmanjšane za faktor \(f_{IV}\).
Matriko uteži stopenj kužnosti
\[ W(t) = \left[ \begin{array}{cc} w_{11} & \cdots & w_{15}\\ \vdots & \ddots & \vdots \\ w_{51} & \cdots & w_{55} \end{array} \right]\]
spreminjamo skladno s pričakovanimi spremembami v mešanju populacije (npr. ob začetku odprtja šol se poveča mešanje v najmlajši populaciji, kar pomeni povečanje stopenj kužnosti med to populacijo in te populacije z ostalimi populacijami, ali pa se zniža npr. pri delovno aktivni populaciji v času dopustov in praznikov ipd.). Opozoriti velja, da je matrika uteži stopenj kužnosti med drugim zelo odvisna od spreminjanja mobilnosti v posameznih skupinah, vendar ta odvisnost trenutno ni upoštevana pri določanju vrednosti matrike.
Poleg različnih stopenj kužnosti so v ta model vključene tudi različne stopnje precepljenosti populacije po starostnih skupinah \(u_i(t)\), ki jih ocenjujemo vsakodnevno na podlagi podatkov o deležih precepljenosti po starostnih skupinah (COVID19-sledilnik 2021). Pri tem upoštevamo deleže polne precepljenosti (2. odmerek, 3. odmerka še ne upoštevamo).
Pri vsakem podmodelu starostne skupine posebej določamo deleže \(p_H(t)\), \(p_C(t)\), \(p_A(t)\) in \(p_E(t)\), ki se zelo razlikujejo med starostnimi skupinami (npr. delež bolnišničnih obravnav v najmlajši starostni skupini je 0.0, medtem ko je delež pri najstarejši populaciji največji, podbno smrtnost itn.).
V našem primeru uporabljamo razširjeni model za modeliranje poteka epidemije med različnimi starostnimi skupinami. Lahko pa bi uporabljali model za modeliranje poteka epidemije tudi med populacijami različnih področij ali regij.
Če povzamemo, je zgoraj opisani razširjeni model primeren za modeliranje 5-ih različnih podskupin populacije, kjer lahko posebej obravnavamo skupine cepljenih in necepljenih. Podoben model se je uporabljal pri načrtovanju strategije cepljenja proti COVID19 v ZDA (Matrajt et al. 2021).
Rezultati modela
Rezultati modela so:
projekcije dnevno potrjenih primerov (okuženih): 7-dnevno povprečje,
kumulativno število potrjenih primerov (okuženih),
projekcije dnevnega števila ljudi v bolnišnicah,
projekcije števila sprejemov v bolnišnice in kumulativno število sprejemov v bolnišnice,
projekcije dnevnega števila ljudi na intenzivnih enotah,
projekcije števila sprejemov v intenzivne enote in kumulativno število sprejemov v intenzivne enote,
projekcije dnevnega števila umrlih: 7-dnevno povprečje,
projekcije kumulativnega števila umrlih.
Možnosti modeliranja
Model omogoča obravnavanje naslednjih možnosti:
modeliranje različnih skupin populacije:
vključevanje različnih starostnih skupin,
vključevanje skupin z različnimi stopnjami kuženja (npr. več stikov, manj stikov),
vključevanje skupin z različnimi poteki bolezni;
simulacije različnih obravnav cepljenja:
simulacije različnih strategij cepljenja,
simulacije različnih učinkovitosti cepljenja (npr. učinkovitost različnih cepiv),
simulacije in primerjave različnih stopenj precepljenosti skupno in po posameznih skupinah populacije (npr. cepljenje / necepljenje, različni deleži pecepljenosti po skupinah ipd.)
modeliranje nefarmakoloških ukrepov ali različnih različic virusa:
- s spreminjanjem reporodukcijskega števila lahko simuliramo različne dinamike širjenja epidemije bodisi zaradi izvajanja ali sproščanja ukrepov bodisi pojava novih različic virusa.
Pomanjkljivosti modela
Heterogenost je vključena na nivoju 5-ih podskupin populacije, trenutno pa še ni možno vključevati več manjših podkupin ali celo posameznikov v populaciji.
Model ima preko 100 različnih parametrov, ki jih ni mogoče v celoti popolnoma pravilno oceniti ali določiti.
Soodvisnost med parametri modela ni v celoti raziskana (npr. spremembo enega parametra lahko izničimo s spremembo drugega, ne znamo pa tega zagotovo predvideti).
Model je primernejši za simulacije različnih scenarijev, kot za napovedi. Napovedi so mogoče ob določenih predpostavkah, ki pogosto niso znane vnaprej ali pa jih je zelo težko predvideti.
Dinamika epidemije je lahko tudi močno odvisna tudi od heterogenosti širjenja (Žibert 2021), ki ni v celoti zajeta v obstoječi model.
Zaključek
Predstavljeni model je prilagojen modeliranju epidemije COVID-19 v Sloveniji, vendar se ga lahko uporablja tudi za modeliranje epidemije COVID19 na splošno. Razvijal se je skupaj s širjenjem virusa SARS-CoV-2 po državi. Za modeliranje heterogenosti v populaciji vključuje več podmodelov tipa SEIR, ki so prilagojeni dinamiki širjenja virusa znotraj različnih starostnih skupin in med njimi ter različnim potekom bolezni med cepljenimi in necepljenimi skupinami. Zasnovan je tako, da čim bolje izkorišča epidemiološke podatke o COVID-19 v Sloveniji in nudi hiter vpogled v razvoj epidemije ob različnih scenarijih. Ves čas od začetka epidemije COVID-19 v Sloveniji se javno objavljajo vsakodnevno osvežene napovedi in simulacije modela.